Tras la conquista de Granada, Isabel la Católica cedió a su fiel secretario, Don Hernando de Zafra, varios terrenos ocupados por casas palaciegas nazaríes, entre las que se encontraba la Casa de Zafra. Al fallecimiento de Don Hernando y de su esposa, por voluntad testamentaria, se construyó sobre estas propiedades el convento de Santa Catalina de Siena, en cuyo interior se conservó casi intacta la casa de Don Hernando. Situada en un lugar privilegiado del barrio, con la silueta de la Alhambra al fondo, se levanta la casa construida en el siglo XIV por alguna importante familia, en pleno barrio del Albaicín, donde los aristócratas andalusíes levantaban sus viviendas y mansiones.
Granada, último reducto islámico de la Península, acogió a lo largo del siglo XV a numerosos refugiados, conforme la conquista cristiana iba ganando terreno a los nazaríes. El inmueble adquirió notoriedad a finales del siglo XIX gracias a los trabajos de Almagro Cárdenas y Rafael Gómez-Moreno, aunque hay que esperar a 1931 para que sea declarado monumento histórico-artístico. Posteriormente, en 1946, Gallego Burín, alcalde de Granada, adquiere la casa para el Ayuntamiento de la ciudad. En 1985, la casa pasó ser Bien de Interés cultural. A partir de ese momento se han sucedido diversas restauraciones, siendo la última, la llevada a cabo entre los años 2010 y 2012. En la actualidad, la casa acoge el Centro de Interpretación del Albaicín, un ambicioso proyecto Impulsado desde el Plan de Turismo de Granada con el que se pretende poner en valor la casa y convertirla en la puerta de entrada y carta de presentación del barrio del Albaycín.
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